Estratégias de teste de integridade de fechamento de contêiner para terapias genéticas

Por BioPhorum

O desenvolvimento de medicamentos para terapia gênica (DP) baseados em vetores virais continua a crescer em importância, pois essas terapias demonstram resultados clínicos promissores e obtêm aprovação regulatória para o tratamento de doenças genéticas, diferentes tipos de câncer e outras indicações. A progressão da descoberta e desenvolvimento de terapias genéticas está agora levando ao aumento da capacidade de fabricação para suportar um número crescente de ensaios clínicos.

No entanto, lotes pequenos e altos custos associados à fabricação de DP de terapia genética limitam a oferta e o acesso dos pacientes aos tratamentos. Além disso, grande parte da orientação regulatória atual foi estabelecida com base em pequenas moléculas e terapias de proteínas, causando alta demanda de material para vários testes de liberação em lote e estudos de estabilidade.

A integridade do fechamento do recipiente, como um importante atributo crítico de qualidade, é uma medida da capacidade de um sistema de fechamento do recipiente para prevenir a contaminação (por exemplo, entrada microbiológica), sustentar a esterilidade e manter a estabilidade DP. O teste de integridade do fechamento do contêiner (CCIT) foi reconhecido como tendo um impacto significativo no rendimento do lote.

Este artigo fornece perspectivas sobre as estratégias CCIT para minimizar o impacto no rendimento do lote, examinando os resultados recentes da pesquisa da indústria, bem como as melhores práticas. Ele se concentra em CCIT de terapia gênica de vetor viral DP. As terapias celulares estão fora do escopo. A estratégia CCIT proposta aplica-se a todos os PDs de medicamentos de terapia avançada fabricados em lotes pequenos, normalmente <500 frascos.

Duas pesquisas foram realizadas em janeiro de 2021 e junho de 2022 para estabelecer as práticas atuais, identificar os desafios do CCIT para produtos de terapia genética e encontrar possíveis abordagens futuras para minimizar o impacto do CCIT no rendimento. Um grupo de 37 especialistas no assunto de 27 empresas membros respondeu a perguntas dessas pesquisas. Cerca de um quarto dos entrevistados afirmou estar focado em desenvolvimento ou fases pré-clínicas, cerca de metade na fase clínica inicial e um quarto em fase tardia e programas comerciais (ver Figura 1).

Figura 1:Em que fase de desenvolvimento seu produto/atividade (ou o produto de seu cliente, se for uma organização contratada) está focado atualmente?

De acordo com os requisitos regulatórios, o CCIT é normalmente realizado no lugar do teste de esterilidade para dar suporte ao prazo de validade dos DPs, em vez de testes de liberação para cada lote. Algumas empresas podem tratar o CCIT como parte de um controle em processo ou um teste de caracterização para garantir um processo de fabricação bem-sucedido. Mais de dois terços dos entrevistados indicaram que o lançamento, a estabilidade ou ambos eram o foco de sua estratégia de CCIT (consulte a Figura 2). Metade dos entrevistados pretende implementar o CCIT na fase clínica inicial, um terço na fase tardia e o restante nas fases de desenvolvimento e pré-clínica.

Figura 2:Qual é o objetivo do seu CCIT?

Recomenda-se que uma quantidade suficiente de recipientes seja amostrada na liberação e em cada ponto de tempo de estabilidade para produzir resultados estatisticamente significativos. Para certos tipos de recipientes de produtos, por exemplo, ampolas de vidro, 100% do lote deve estar sujeito ao CCIT de acordo com a diretriz EU GMP Anexo 1. A inspeção visual por si só não é considerada um método de teste de integridade aceitável. Além disso, o teste anual de estabilidade CCIT aumenta a demanda de material acima do já necessário para o desenho do estudo de estabilidade, impactando ainda mais o rendimento final do produto disponível para uso em ensaios clínicos. Isso representa um desafio substancial para medicamentos de terapia genética em que os tamanhos dos lotes são tipicamente muito baixos (os tamanhos finais dos lotes de DP para produtos de terapia genética são geralmente <500 frascos) e o custo atual de fabricação por unidade de DP de terapia genética é substancialmente maior do que a proteína terapêutica.

Em janeiro de 2020, o FDA dos EUA publicou informações sobre química, fabricação e controle (CMC) para aplicações investigativas de novos medicamentos (INDs) em terapia genética humana. Foi reconhecido na orientação que pode ser desafiador ou impossível dedicar um recipiente final ou vários frascos para CCIT. A indústria foi encorajada a considerar alternativas aos testes de contêineres finais.