Nanodroga resgata a fibrose hepática por meio de terapia sinérgica com depleção de H2O2 e liberação sustentada de Saikosaponina b1

Biologia da Comunicação volume 6, Número do artigo: 184 (2023) Citar este artigo

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A hipóxia e o acúmulo de peróxido de hidrogênio (H2O2) formam o ambiente pró-fibrogênico do fígado, que envolve a fibrogênese e a estimulação crônica das células estreladas hepáticas (HSCs). A catalase (CAT) é a principal enzima antioxidante que catalisa o H2O2 em oxigênio e água, que perde sua atividade em diversas doenças hepáticas, principalmente na fibrose hepática. Espécimes clínicos de pacientes com cirrose e camundongos fibróticos hepáticos são coletados neste trabalho, e os resultados mostram que a diminuição da CAT está intimamente correlacionada com o fator de crescimento transformador β1 (TGF-β1) induzido por hipóxia. Um nanossistema multifuncional combinando MnO2 semelhante a CAT e anti-fibrose Saikosaponina b1 (Ssb1) é posteriormente construído para terapia antifibrótica. MnO2 catalisa o H2O2 acumulado em oxigênio, melhorando assim o estresse hipóxico e oxidativo para prevenir a ativação de HSCs e ajuda a aumentar o efeito farmacêutico antifibrótico de Ssb1. Este trabalho sugere que o TGF-β1 é responsável pela diminuição do CAT na fibrose hepática, e nosso nanossistema MnO2@PLGA/Ssb1 projetado exibe maior eficiência antifibrótica através da remoção do excesso de H2O2 e do estresse hipóxico, o que pode ser uma abordagem terapêutica promissora para o tratamento da fibrose hepática.

A fibrose hepática tem sido um grande fardo global para a saúde, com aumento de transtornos relacionados ao uso de álcool e infecções por hepatite viral1. Atualmente, as terapêuticas concentram-se principalmente na inibição da ativação das células estreladas hepáticas (HSCs) e na remoção do excesso de colágeno depositado, que são paliativos temporários com risco de recorrência2. A hipóxia hepática ocorre visivelmente com mais frequência com consumo excessivo de álcool/drogas ou lesão hepática e desencadeia doenças hepáticas, especialmente fibrose hepática3,4. A hipóxia está supostamente associada ao aumento do estresse oxidativo celular (OS) e à regulação positiva de fatores induzidos por hipóxia (HIFs) e do fator transformador de crescimento β1 (TGF-β1), que influenciam notavelmente o progresso da fibrose5,6,7,8,9. Durante a hipóxia, o superóxido é gerado nos sítios Qi ou Qo do complexo III e é então rapidamente convertido em peróxido de hidrogênio (H2O2) através da superóxido dismutase (SOD)9,10,11. O H2O2 induzido por hipóxia atua como um importante mensageiro na estabilização do HIF-1α e na regulação da β-catenina e modula a via hedgehog através do HIF-1α3,12. Enquanto isso, o excesso de H2O2 pode ativar macrófagos e está envolvido na ativação de HSCs através do transportador aquaporin 3 (AQP3)13. Em outras palavras, a hipóxia e o excesso de H2O2 juntos constituem um ambiente pró-fibrótico, acelerando o desenvolvimento da fibrose hepática14.

A catalase (CAT) é a principal enzima que decompõe o excesso de H2O2 em oxigênio e H2O, e apresenta maior atividade no fígado e eritrócitos de mamíferos15. A diminuição da atividade da CAT tem sido amplamente observada e relatada em muitas doenças clínicas do fígado, incluindo fibrose hepática16, esteato-hepatite não alcoólica (NASH)17 e carcinoma hepatocelular4. A perda da atividade da CAT é uma parte importante das doenças hepáticas e geralmente é acompanhada pelo acúmulo de H2O2 em vez da geração de oxigênio, promovendo assim ainda mais a hipóxia hepática e OS18,19. Demonstrou-se que a CAT superexpressa melhora a fibrose hepática ao inibir a ativação das HSC20,21, mas não atrai atenção suficiente devido à operação complexa e ao mecanismo indefinido. Nanozimas que mimetizam CAT, como azul da Prússia (PB)22, óxido de cério (CeO2)23 e dissulfeto de molibdênio (MoS2)24, têm sido utilizadas para eliminar H2O2 e produzir oxigênio para terapia de fibrose hepática. O CeO2 poderia reduzir a peroxidação lipídica e promover a regeneração hepática por meio da diminuição do estresse oxidativo25. No entanto, as razões da diminuição da expressão de CAT no fígado fibrótico ainda não estavam claras. As interações entre hipóxia, H2O2 e diminuição da CAT precisam ser compreendidas para a identificação de efeitos terapêuticos antifibrose intensificados.