A religação do metabolismo da glicose melhora 5

Biologia das Comunicações volume 5, Número do artigo: 1159 (2022) Citar este artigo

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Apesar do 5-fluorouracil (5-FU) ser a espinha dorsal da quimioterapia no câncer colorretal (CRC), as taxas de resposta em pacientes são limitadas a 50%. Os mecanismos subjacentes à toxicidade do 5-FU são debatidos, limitando o desenvolvimento de estratégias para melhorar a sua eficácia. Como os aspectos fundamentais do câncer, como mutações condutoras e heterogeneidade fenotípica, se relacionam com a resposta do 5-FU permanece obscuro. Isso depende em grande parte do número limitado de estudos realizados em modelos pré-clínicos capazes de recapitular as principais características do CRC. Aqui, analisamos a resposta de 5-FU em organoides derivados de pacientes que reproduzem os diferentes estágios do CRC. Descobrimos que o 5-FU induz o desequilíbrio da pirimidina, o que leva a danos no DNA e morte celular nas células cancerígenas de proliferação ativa deficientes em p53. É importante ressaltar que a deficiência de p53 leva à morte celular devido à parada do ciclo celular prejudicada. Além disso, descobrimos que direcionar o efeito Warburg em organoides tumorais glicolíticos KRASG12D aumenta a toxicidade de 5-FU alterando ainda mais o pool de nucleotídeos e, principalmente, sem afetar células WT não transformadas. Assim, o p53 surge como um fator importante na determinação da resposta do 5-FU, e o direcionamento do metabolismo do câncer em combinação com quimioterapias indutoras de estresse de replicação surge como uma estratégia promissora para o tratamento do CRC.

Em todo o mundo, o câncer colorretal (CCR) é o terceiro tipo de câncer mais comumente diagnosticado e a segunda principal causa de mortalidade relacionada ao câncer1. A cirurgia continua sendo atualmente o único tratamento curativo em pacientes com CCR em estágio inicial ou com metástases ressecáveis. Os pacientes com CRC recebem adicionalmente quimioterapia adjuvante e os pacientes com CCR metastático irressecável dependem inteiramente da quimioterapia2. Embora as quimioterapias baseadas em 5-FU tenham uma resposta tumoral pobre (taxas de até 50%)3,4,5 e não aumentem efetivamente a sobrevida livre de doença2,3,4,6,7, continua sendo o tratamento mais comum para CCR (revisado em8). Além disso, ainda não está claro para quais pacientes a terapia com 5-FU é benéfica.

Apesar da importância do 5-FU, o mecanismo subjacente de sua toxicidade ainda é debatido. Após a absorção celular, o 5-FU é convertido em metabólitos fluorados ativos. O 5-FUTP e o 5-FdUTP podem ser incorporados no RNA e no DNA, respectivamente, e o F-dUMP pode inibir a timidilato sintase (TS), prejudicando o pool de desoxinucleotídeos e, consequentemente, a replicação e o reparo do DNA (revisado na ref. 8,9). Como isso recapitula em pacientes ainda não está claro, embora vários estudos mostrem que o 5-FU pode induzir citotoxicidade por meio da incorporação de F-UTP no RNA10,11,12,13,14. A expressão de TS no tumor parece, por outro lado, correlacionar-se com a resposta do 5-FU, sugerindo que a toxicidade do 5-FU pode depender da replicação e/ou reparo do DNA prejudicado, no entanto, a correlação não implica causalidade8,15,16,17 ,18.

Embora a medicina de precisão e a aplicação de terapias direcionadas tenham sido facilitadas por estudos genômicos, para as quimioterapias convencionais isso foi relativamente malsucedido2,19. A relevância de diferentes mutações genéticas na determinação da resposta 5-FU, de fato, ainda permanece indefinida. Além disso, a heterogeneidade intratumoral genética e fenotípica também contribui para a resposta diferencial à terapia e resistência2,20,21,22. As células-tronco cancerígenas (CSCs) são um subconjunto de células tumorais dentro do tumor que proliferam ativamente e exibem potencial de diferenciação23,24,25. Se diferentes tipos de células CRC respondem de maneira diferente ao 5-FU também precisa ser elucidado. Ao todo, ainda há uma falta de conhecimento que limita o aprimoramento das estratégias de tratamento do CCR à base de 5-FU.

Estudos que visem aumentar nosso conhecimento sobre os mecanismos de ação das quimioterapias convencionais devem ser realizados em modelos pré-clínicos que permitam a manipulação, mas ao mesmo tempo recapitulem as características morfológicas e moleculares dos tumores CCR. As linhagens de células 2D derivadas de tumores contribuíram muito para a compreensão atual da biologia do câncer, mas na maioria dos casos exibem estabilidade (genética) pobre e carecem da heterogeneidade celular dos tumores in vivo26. Em contraste, as biópsias tumorais que exibem todas as características do tumor, muitas vezes ficam aquém da investigação devido ao material limitado e à falta de opções de manipulação. Os organoides derivados de pacientes (PDOs) preenchem a lacuna entre as biópsias de pacientes e as linhas de células 2D. Os PDOs recapitulam as variações do número de cópias somáticas e espectros de mutação encontrados em tumores CRC e a heterogeneidade genética e não genética dos tumores CRC27,28. Além disso, vários estudos mostraram que organoides derivados de tumores de vários tipos de câncer predizem a resposta à quimioterapia em pacientes29,30,31,32,33 e a resposta é estável ao longo do tempo32,34. Além disso, os organoides permitem a manipulação para avaliar a causalidade e os mecanismos a jusante da toxicidade do medicamento.