Síntese, caracterização e aplicação de PDLLA reversível

Scientific Reports volume 6, Número do artigo: 19077 (2016) Citar este artigo

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Neste estudo, uma série de copolímeros injetáveis ​​termorreversíveis e termogelificantes PDLLA-PEG-PDLLA foi desenvolvida e uma avaliação sistemática do sistema termogelificante in vitro e in vivo foi realizada. As soluções aquosas de PDLLA-PEG-PDLLA acima de uma concentração crítica de gel podem se transformar em hidrogel espontaneamente dentro de 2 minutos em torno da temperatura corporal in vitro ou in vivo. A modulação do peso molecular, comprimento do bloco e concentração de polímero pode ajustar o comportamento da transição sol-gel e as propriedades mecânicas dos hidrogéis. A gelificação foi termicamente reversível devido à interação física das micelas do copolímero e nenhuma cristalização se formou durante a gelificação. Pouca citotoxicidade e hemólise deste polímero foi encontrada e a resposta inflamatória após a injeção do hidrogel em pequenos animais foi aceitável. Experimentos de degradação in vitro e in vivo ilustraram que o hidrogel físico pode reter sua integridade por várias semanas e eventualmente ser degradado por hidrólise. Um modelo de rato de abrasão intestinal com defeito na parede lateral foi empregado e uma redução significativa da adesão pós-operatória foi encontrada no grupo tratado com hidrogel PDLLA-PEG-PDLLA, em comparação com o grupo controle não tratado e anti-ácido hialurônico (HA) comercial. grupo de hidrogel de adesão. Como tal, este hidrogel PDLLA-PEG-PDLLA pode ser um candidato promissor de biomaterial injetável para aplicações médicas.

Os hidrogéis poliméricos sensíveis à temperatura têm sido extensivamente investigados como biomateriais promissores para administração sustentada de medicamentos, encapsulamento celular, regeneração de tecidos e prevenção de adesão pós-operatória1,2,3. Tipicamente, as soluções aquosas de polímero estão no estado sol (solução) à temperatura ambiente ou inferior, mas transformam-se espontaneamente em géis sem fluxo após a administração em resposta à temperatura fisiológica. Tais propriedades únicas permitem que agentes farmacêuticos ou células sejam facilmente incorporados nas soluções aquosas de polímeros simplesmente misturando no estado sol, seguido pela injeção das formulações correspondentes em um tecido alvo para formar um gel permanente in situ, atuando como um depósito controlado de administração de medicamentos ou materiais de andaime. Enquanto isso, uma abordagem sem reação química com invasão mínima é muito benéfica para aplicações médicas4,5.

Copolímeros tribloco disponíveis comercialmente compostos de poli(etilenoglicol-propilenoglicol-etilenoglicol) (Pluronics ou Poloxamers) exibem uma transição sol-gel reversível induzida por temperatura e têm sido relatados para a entrega sustentada de várias drogas4,6. Infelizmente, os poloxâmeros não são biodegradáveis, são potencialmente tóxicos e sofrem erosão rapidamente na injeção após a administração, o que limita sua utilidade em aplicações biomédicas até certo ponto7,8. Portanto, os copolímeros em bloco consistiam em poli(etileno glicol) (PEG) e poliésteres biodegradáveis, como poli(ácido lático) (PLA)9,10, poli(ácido lático-co-ácido glicólico) (PLGA)11,12, poli (caprolactona) (PCL)13,14 e poli(caprolactona-co-ácido láctico) (PCLA)3,15 foram desenvolvidos para obter polímeros termogelificantes biodegradáveis ​​e biocompatíveis e progressos impressionantes foram feitos nas últimas décadas.

Em particular, os copolímeros termogelificantes baseados em PEG/PLA receberam atenção notável desde que os copolímeros PEG-PLLA-PEG foram desenvolvidos por Jeong e colaboradores como o primeiro hidrogel de biodegradação e termossensível9. Os copolímeros tribloco PEG-PLLA-PEG foram sintetizados em duas etapas acoplando os polímeros dibloco MPEG-PLLA preparados inicialmente usando diisocianato de hexametileno (HMDI) como agente de acoplamento. A solução aquosa dos copolímeros tribloco sofreu uma transição gel-sol com o aumento da temperatura e a liberação sustentada in vitro de dextrana a partir deste hidrogel foi investigada. Mais tarde, copolímeros em forma de estrela PLLA-PEG16 e PEG-PDLLA-PEG triblock17 foram encontrados para possuir a similar transição gel-sol. Mas a propriedade de transição gel-sol desses copolímeros mencionados acima pode não ser adequada para o encapsulamento de proteínas ou alguns medicamentos em temperaturas mais altas e a injeção do hidrogel em temperatura elevada é desconfortável para os pacientes5. Portanto, muitas tentativas foram feitas para encontrar hidrogéis à base de PEG/PLA com temperatura de solução crítica (LCST) mais baixa em torno da temperatura corporal. Hidrogéis formados a partir da estereocomplexação de blocos de poli(L-lactídeo) (PLLA) e poli(D-lactídeo) (PDLA) mostraram uma esperada transição sol-gel com o aumento da temperatura18. Embora a gelificação induzida por estereocomplexos dos copolímeros enantioméricos pudesse ser realizada através da mistura de copolímeros enantioméricos triblok19,20, copolímeros em forma de estrela21 ou triblok e copolímeros em forma de estrela22, a gelificação era irreversível e dependia de uma faixa restrita de composição de polímero. Além disso, estereocopolímeros multibloco PEG/PLLA23 e PLA-PEG-PLA tribloco com proporções variadas de L-/DL-LA24 foram desenvolvidos para exibir uma transição sol-gel-sol desejada após o aquecimento. Os efeitos do comprimento do bloco, composição dos copolímeros e aditivos no comportamento da transição de fase também foram discutidos.