Caracterização das interações do colesterol dietético com o microbioma intestinal murino e humano

Nature Microbiology volume 7, páginas 1390–1403 (2022)Cite este artigo

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O consumo de lipídios dietéticos, como o colesterol, modula o microbioma intestinal com consequências para a saúde do hospedeiro por meio da produção de metabólitos derivados do microbioma. Apesar das implicações para o metabolismo do hospedeiro, um número limitado de interações específicas do microbioma intestinal com lipídios derivados da dieta foi caracterizado. Isso ocorre parcialmente porque a obtenção da resolução em nível de espécie dos táxons responsáveis ​​pode ser desafiadora e abordagens adicionais são necessárias para identificar metabólitos relevantes para a saúde produzidos a partir de interações colesterol-microbioma. Aqui, realizamos espectrometria de sequência de classificação de rotulagem bio-ortogonal, um fluxo de trabalho baseado em química de clique, para traçar o perfil de interações hospedeiro-micróbio específicas do colesterol. Camundongos foram expostos a uma variante de colesterol funcionalizada com alcino e sequenciamento de amplicon do gene de RNA ribossômico 16S de amostras fecais identificadas como micróbios derivados da dieta que interagem com o colesterol dos gêneros Bacteroides, Bifidobacterium, Enterococcus e Parabacteroides. A análise metagenômica shotgun forneceu resolução em nível de espécie de micróbios derivados da dieta que interagem com o colesterol com enriquecimento de atividades semelhantes aos ácidos biliares e às sulfotransferases. Usando metabolômica não direcionada, identificamos que o colesterol é convertido em sulfato de colesterol de maneira específica de Bacteroides por meio da enzima BT_0416. Camundongos monocolonizados com Bacteroides thetaiotaomicron sem Bt_0416 mostraram colesterol e sulfato de colesterol do hospedeiro alterados em comparação com camundongos do tipo selvagem, identificando uma transformação do colesterol no microbioma anteriormente não caracterizada e um mecanismo para contribuições dependentes do microbioma para o fenótipo do hospedeiro. Além disso, a identificação de uma sulfotransferase responsiva ao colesterol em Bacteroides sugere mecanismos dependentes da dieta para alterar o metabolismo do colesterol específico do microbioma. No geral, nosso trabalho identifica numerosos micróbios que interagem com o colesterol com implicações para uma regulação mais precisa do microbioma consciente da homeostase do colesterol do hospedeiro.

A dieta é um fator definidor que determina a função do microbioma intestinal com consequências importantes para o bem-estar do hospedeiro1,2,3. A ingestão de gordura dietética pode ditar a estrutura da comunidade do microbioma4,5,6, mas como diferentes classes de gorduras e lipídios interagem com membros específicos do microbioma intestinal para provocar mudanças na saúde do hospedeiro não é bem compreendido. Uma melhor compreensão de como lipídios distintos interagem com o microbioma permitirá um uso mais eficaz da dieta na tentativa de modular com precisão a função do microbioma intestinal. Um lipídio dietético cujo processamento microbiano tem grandes consequências para a saúde metabólica do hospedeiro é o colesterol, um lipídio animal essencial para uma variedade de processos biológicos, incluindo dinâmica de membrana, tráfico de lipídios e sinalização molecular7,8. O colesterol é adquirido da dieta ou através da biossíntese de novo pelo fígado8. Os sistemas digestivos secretam colesterol, juntamente com outros constituintes biliares, no intestino delgado durante a digestão9. Desequilíbrios na homeostase do colesterol, como a hipercolesterolemia, têm sido associados ao desenvolvimento de lesões ateroscleróticas e doenças cardiovasculares10,11.

Os determinantes contribuintes do colesterol circulante, especialmente o colesterol de lipoproteína de baixa densidade, incluem fatores genéticos e dietéticos12,13,14. O microbioma intestinal também demonstrou ter papéis na biologia do colesterol associado ao hospedeiro, incluindo aqueles que modulam o colesterol de lipoproteína de baixa densidade15,16. Por exemplo, trabalhos anteriores estabeleceram que o microbioma intestinal humano também pode metabolizar o colesterol, onde Kenny et al. caracterizar a conversão de colesterol em coprostanol por micróbios intestinais17. O aumento da abundância de coprostanol nas fezes de seres humanos foi associado a perfis lipídicos saudáveis, sugerindo que o microbioma, por meio do colesterol, desempenha um papel na regulação dos processos do hospedeiro. Análise abrangente identificou genes bacterianos responsáveis ​​pela biossíntese do coprostanol; no entanto, a identidade de genes bacterianos adicionais e espécies bacterianas intestinais responsáveis ​​pela interação com o colesterol derivado da dieta permanece indefinida. Além disso, embora um punhado de transformações de ácidos biliares dependentes de micróbios intestinais tenham sido descritas até o momento, até onde sabemos, a transição colesterol-coprostanol parece ser a única transformação de colesterol identificada para micróbios intestinais18,19,20.