VEGF

Psiquiatria Molecular (2023) Citar este artigo

Detalhes das métricas

A ativação da imunidade inata no cérebro é uma característica proeminente da doença de Alzheimer (AD). O presente estudo investigou a regulação da imunidade inata por injeção de soro de tipo selvagem em um modelo de camundongo AD transgênico. Descobrimos que o tratamento com soro de camundongo selvagem reduziu significativamente o número de neutrófilos e a reatividade microglial no cérebro de camundongos APP/PS1. Imitando esse efeito, a depleção de neutrófilos por meio de anticorpos neutralizantes de Ly6G resultou em melhorias nas funções cerebrais da DA. A análise proteômica do soro identificou o fator de crescimento endotelial vascular-A (VEGF-A) e o ligante 1 da quimiocina (motivo CXC) (CXCL1) como fatores enriquecidos em amostras de soro, cruciais para a migração e quimiotaxia de neutrófilos, migração de leucócitos e quimiotaxia celular. O VEGF-A exógeno reverteu reduções induzidas por amiloide β (Aβ) na quinase 5 dependente de ciclina (Cdk5) e aumentos em CXCL1 in vitro e bloqueou a infiltração de neutrófilos no cérebro com DA. A superexpressão endotelial de Cdk5 conferiu um efeito inibitório na infiltração de CXCL1 e neutrófilos, restaurando assim as habilidades de memória em camundongos APP/PS1. Nossos achados revelam uma ligação previamente desconhecida entre a sinalização do VEGF derivado do sangue e a infiltração de neutrófilos e apoiam o direcionamento da sinalização endotelial Cdk5 como uma estratégia terapêutica potencial para a DA.

A doença de Alzheimer (DA) é o tipo prevalente de demência que afeta principalmente pacientes idosos. Beta amilóide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares (NFTs) no cérebro são as principais características patológicas da DA. Evidências crescentes sugerem que fatores circulatórios, incluindo células imunes e citocinas relacionadas, podem estar associados a alterações patológicas em modelos de camundongos com DA [1,2,3,4,5]. Verificou-se que os neutrófilos, como os leucócitos inatos mais abundantes no sangue periférico, estão aumentados no sangue de pacientes com DA com demência [6], no parênquima cerebral de pacientes com DA [7, 8] e em vários modelos de camundongos com DA [4, 9,10,11]. Além disso, fatores sistêmicos no sangue de camundongos jovens podem rejuvenescer a neurogênese, a plasticidade sináptica e as funções cognitivas em camundongos idosos [12, 13] e vice-versa [14], indicando que fatores sistêmicos desempenham um papel importante na modulação do comportamento do hospedeiro, imunidade , e funções cerebrais [15,16,17]. Assim, esses estudos sugerem que a imunidade inata, incluindo os neutrófilos, pode desempenhar um papel crucial no desenvolvimento da DA [4, 6,7,8, 18]. No entanto, pouco se sabe sobre como esse mecanismo pode estar relacionado a terapias com sangue jovem e outras estratégias terapêuticas envolvendo fatores circulantes. Além disso, os principais fatores sistêmicos subjacentes à homeostase da imunidade inata no cérebro com DA ainda precisam ser determinados.

Como um fator transmitido pelo sangue, a sinalização do fator de crescimento endotelial vascular-A (VEGF-A) demonstrou estar envolvida na interrupção da neurodegeneração relacionada à DA e no declínio cognitivo [19,20,21]. Verificou-se que a sinalização insuficiente do VEGF afeta o envelhecimento de vários órgãos, incluindo a cognição cerebral em camundongos, enquanto a sinalização aprimorada do VEGF pode prevenir a perda capilar associada à idade no cérebro e prolongar a vida útil [22]. O VEGF-A também pode aumentar a neurogênese do hipocampo em camundongos jovens [23, 24] e sinalizar para as células endoteliais do hipocampo, que são sensores essenciais de fatores circulatórios relacionados à idade [25]. Verificou-se que o VEGF previne a perda do receptor AMPA induzida por Aβ e resgata a disfunção sináptica por meio de ação direta nas sinapses [26].

Neste estudo, revelamos que o número de neutrófilos inflamatórios diminuiu na periferia e no cérebro em camundongos APP/PS1 após injeção de soro selvagem. Além disso, procuramos descobrir o papel da sinalização endotelial de VEGF-A/quinase dependente de ciclina 5 (Cdk5)/quimiocina (motivo CXC) 1 (CXCL1) no processo de infiltração de neutrófilos no cérebro de camundongos APP/PS1. Nossos resultados demonstram que o direcionamento de neutrófilos e/ou sinalização de moléculas de tráfego para reequilibrar o microambiente imunológico no cérebro é uma estratégia promissora para a terapia da DA.