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Nature Communications volume 14, número do artigo: 512 (2023) Citar este artigo

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A microbiota intestinal humana produz dezenas de pequenas moléculas que circulam no sangue, acumulam-se em níveis comparáveis ​​aos das drogas farmacêuticas e influenciam a fisiologia do hospedeiro. Apesar da importância desses metabólitos para a saúde e doenças humanas, a origem da maioria das moléculas produzidas microbianamente e seu destino no hospedeiro permanecem amplamente desconhecidos. Aqui, descobrimos uma via co-metabólica hospedeiro-micróbio para a geração de ácido hipúrico, um dos ácidos orgânicos mais abundantes na urina de mamíferos. Combinando rastreamento de isótopos estáveis ​​com genética bacteriana e hospedeira, demonstramos a redução de fenilalanina a ácido fenilpropiônico por bactérias intestinais; o hospedeiro reoxida o ácido fenilpropiônico envolvendo a acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD). A geração de camundongos MCAD-/- machos e fêmeas livres de germes permitiu a colonização gnotobiótica combinada com metabolômica não direcionada para identificar metabólitos microbianos adicionais processados ​​por MCAD na circulação do hospedeiro. Nossas descobertas revelam uma via hospedeiro-micróbio para o abundante e não tóxico metabólito da fenilalanina hipurato e identificam a β-oxidação via MCAD como um novo mecanismo pelo qual os mamíferos metabolizam metabólitos derivados da microbiota.

O microbioma intestinal humano produz inúmeras pequenas moléculas semelhantes a drogas que afetam vários aspectos da biologia humana1,2,3,4. Essas moléculas são produzidas no intestino por meio do metabolismo de moléculas derivadas da dieta e do hospedeiro, como glicanos, proteínas e aminoácidos. Os metabólitos dependentes da microbiota afetam a fisiologia localmente no intestino, onde suas concentrações são as mais altas. No entanto, um subconjunto é absorvido pela parede intestinal e circula por todo o corpo, onde pode influenciar a fisiologia do hospedeiro em órgãos distais ao intestino5,6,7,8,9. Apesar da extensa literatura recente documentando o impacto dos metabólitos microbianos no hospedeiro, existem lacunas significativas em nosso conhecimento sobre essas moléculas. O principal deles é a falta de clareza sobre como os metabólitos gerados pela microbiota se cruzam com o metabolismo do hospedeiro e a identidade e o destino dos principais produtos. Essa percepção é essencial para entender como a genética do hospedeiro influencia o espectro de metabólitos microbianos dentro de um indivíduo e identificará novos biomarcadores para funções microbianas no intestino.

Metabólitos microbianos intestinais entram na circulação do hospedeiro, onde são metabolizados por enzimas envolvidas na fase I (modificação via oxidação, redução e hidrólise) e metabolismo de fase II (conjugação com glutationa, sulfato, ácido glucurônico ou aminoácidos - tipicamente glicina ou glutamina). classicamente conhecidos por seus papéis no metabolismo de drogas. Os produtos do metabolismo de fase I e fase II de metabólitos microbianos incluem: (1) indoxil sulfato10,11,12, um co-metabólito hospedeiro-micróbio do triptofano cujos níveis plasmáticos aumentam à medida que os rins falham e acredita-se que contribua para as sequelas cardiovasculares na doença renal terminal13, 14; (2) o sulfato de p-cresol, o produto sulfatado da degradação microbiana da tirosina, está associado a danos cardiovasculares e renais9, 15; (3) N-óxido de trimetilamina, um co-metabólito hospedeiro-micróbio de compostos contendo trimetil, como a colina, cujos níveis plasmáticos estão associados a resultados adversos em pacientes com doença cardiovascular7. Muitos metabólitos derivados do cólon em humanos são submetidos a reações de sulfatação e glucuronidação16, mas a extensão em que as vias metabólicas alternativas do hospedeiro contribuem para o grande restante de metabólitos derivados de micróbios ainda precisa ser definida.

Anteriormente, demonstramos o papel do agrupamento de genes da fenillactato desidratase (FldABC, Fig. 1a) no metabolismo redutor de aminoácidos aromáticos por bactérias intestinais, respondendo por nove metabólitos que circulam no hospedeiro17, incluindo o ácido indolpropiônico (IPA) - um metabólito microbiano de triptofano que modula a permeabilidade intestinal17, 18. Aqui, procuramos entender como o hospedeiro metaboliza compostos adicionais gerados pelo locus fld que entram na circulação (Fig. 1 complementar). Usando perfil metabólico e colonização gnotobiótica de camundongos de tipo selvagem (wt), descobrimos que o locus fld é um determinante chave para um dos metabólitos de urina humana mais concentrados, o ácido hipúrico. Experimentos gnotobióticos com camundongos transgênicos revelam que os produtos do locus fld são submetidos à β-oxidação no hospedeiro via acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD). Nossas descobertas revelam um mecanismo anteriormente não apreciado para o co-metabolismo hospedeiro-micróbio que contribui para os metabólitos que circulam no hospedeiro.