Análises multiplataforma revelam condutores distintos de patogênese sistêmica em adultos versus crianças com COVID aguda grave

Nature Communications volume 14, Número do artigo: 1638 (2023) Citar este artigo

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A patogênese da disfunção de múltiplos órgãos associada à infecção aguda grave por SARS-CoV-2 permanece pouco compreendida. O dano endotelial e a trombose microvascular foram identificados como impulsionadores da gravidade do COVID-19, mas os mecanismos subjacentes a esses processos permanecem indefinidos. Aqui, mostramos alterações nas vias responsivas ao estresse de cisalhamento de fluidos em adultos com COVID-19 em estado crítico em comparação com adultos em estado crítico sem COVID usando uma abordagem multiômica. Estudos mecanísticos in vitro, usando dispositivos de microvasculatura em chip, revelam que o plasma de adultos com COVID-19 gravemente doentes induz a agregação de glóbulos vermelhos dependente de fibrinogênio que danifica mecanicamente o glicocálix microvascular. Esse mecanismo parece exclusivo do COVID-19, pois o plasma de pacientes com sepse não COVID demonstra maior rigidez da membrana dos glóbulos vermelhos, mas induz alterações menos significativas na reologia geral do sangue. Análises multiômicas em pacientes pediátricos com COVID-19 agudo ou síndrome multiinflamatória pós-infecciosa em crianças (MIS-C) demonstram pouca sobreposição nas alterações de citocinas e metabólitos plasmáticos em comparação com pacientes adultos com COVID-19. Em vez disso, os pacientes pediátricos agudos com COVID-19 e MIS-C apresentam alterações fortemente associadas à regulação positiva de citocinas. Esses achados vinculam o alto fibrinogênio e a agregação de glóbulos vermelhos à endoteliopatia em pacientes adultos com COVID-19 e destacam as diferenças nos principais mediadores da patogênese entre as populações adulta e pediátrica.

O espectro da doença clínica resultante da infecção por SARS-CoV-2 é amplo, variando de COVID-19 leve a grave em adultos sintomáticos e incluindo uma síndrome inflamatória multissistêmica pós-infecciosa em crianças (MIS-C). Estudos epidemiológicos em grande escala demonstram que até 5% dos adultos sintomáticos não vacinados com COVID-19 desenvolvem doença crítica, com pacientes afetados apresentando síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), falência de múltiplos órgãos e, às vezes, morte1. A taxa de COVID-19 grave é muito menor em crianças; no entanto, 10-33% daqueles que necessitam de hospitalização estão gravemente doentes2,3,4. Embora as manifestações clínicas primárias do COVID-19 reflitam o epitélio infectado dos tratos respiratórios superior e inferior, o envolvimento de múltiplos órgãos é comum em pacientes adultos gravemente enfermos5,6. Além disso, crianças com MIS-C pós-infeccioso apresentam manifestações sistêmicas, que podem ocorrer após infecção leve ou mesmo assintomática7,8,9. Estudos anteriores gerando dados proteômicos, metabolômicos e transcriptômicos de pacientes com COVID-19 descobriram alterações em várias vias biológicas associadas à gravidade clínica10,11,12,13,14. No entanto, até onde sabemos, o emparelhamento de conjuntos de dados multiômicos com estudos mecanísticos para descobrir mediadores de doenças graves em pacientes adultos e pediátricos não foi realizado.

Evidências crescentes sugerem que grande parte da disfunção orgânica associada à COVID-19 grave resulta de disfunção endotelial generalizada e trombose microvascular15,16,17. A etiologia dos microtrombos parece ser multifatorial, havendo descrições de hipercoagulabilidade decorrente de elevações de fatores pró-trombóticos, como a proteína hepática de fase aguda fibrinogênio e fator VIII derivado do endotélio e fator de von Willebrand, além da hiperviscosidade sanguínea18,19,20. Além disso, o dano endotelial e a vasculopatia parecem ser exacerbados pela formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs), ativação do complemento e aumento de citocinas inflamatórias15,16,21,22,23,24. A extensão dessas características pode ser exclusiva da infecção por SARS-CoV-2, já que séries de autópsias demonstraram lesão endotelial grave e microtrombos capilares alveolares significativamente mais em pacientes que morreram de COVID-19 em comparação com aqueles que morreram de influenza H1N125. Embora as células endoteliais expressem ACE2, o receptor usado pelo SARS-CoV-2 para entrada celular, as evidências que sustentam a presença de partículas virais na microvasculatura que seriam responsáveis ​​pelo grau de endoteliopatia sistêmica foram limitadas e permanecem controversas. Em vez disso, dados recentes sugerem que o dano endotelial surge de processos indiretos relacionados ao complemento e às vias imunomediadas, resultando em lesão microvascular26.