Iniciação e cavitação de imagem de agentes de contraste de eco infundidos através do cateter EkoSonic

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 6191 (2023) Citar este artigo

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A entrega aprimorada por ultrassom de lipossomas ecogênicos com carga terapêutica está em desenvolvimento para aplicações vasculares usando o sistema endovascular EkoSonic. Neste estudo, os lipossomas ecogênicos direcionados à fibrina carregados com um agente anti-inflamatório foram caracterizados antes e após a infusão através de um cateter EkoSonic. A atividade de cavitação foi nucleada por Definity ou lipossomas ecogênicos carregados com drogas direcionados à fibrina infundidos e insonificados com cateteres EkoSonic. A imagem de cavitação passiva foi usada para quantificar e mapear a atividade de bolhas em um fantasma de fluxo que imita o fluxo arterial suíno. A cavitação foi sustentada durante infusões de 3 min de Definity ou lipossomas ecogênicos ao longo da zona de tratamento distal de 6 cm do cateter. Embora o cateter EkoSonic não tenha sido projetado especificamente para nucleação de cavitação, a infusão de lipossomas ecogênicos carregados com drogas pode ser empregada para desencadear e sustentar a atividade de bolhas para uma melhor administração intravascular de drogas.

A doença arterial periférica (DAP) representa um problema clínico desafiador que afeta 15 a 20% das pessoas com mais de 70 anos devido à natureza difusa da deposição de ateroma em todo o leito arterial1. O manejo da DAP com angioplastia e stents convencionais é complicado pela reestenose. O uso de stents farmacológicos na DAP tem relatado resultados decepcionantes em longo prazo2. Estratégias inovadoras que impedem o acúmulo de placas adicionais na área de intervenção, reduzem a inflamação no leito do ateroma circundante e promovem um fluxo sanguíneo saudável podem melhorar os resultados clínicos.

Uma dessas estratégias é a entrega de agentes para estabilizar o ateroma na área peri-stent3. Os lipossomas ecogênicos (ELIP) são agentes de bicamada lipídica que englobam uma microbolha monocamada preenchida com gás que torna as partículas sonossensíveis4,5. A sensibilidade ao ultrassom (US) permite que o ELIP seja visível nas imagens dos EUA. Além disso, o ELIP pode ser acionado por US para liberação e administração de terapêutica3,5,6,7,8,9. O octafluoropropano (OFP) pode ser usado para estabilizar o ELIP contra a dissolução devido à baixa solubilidade do OFP em soluções aquosas, incluindo sangue4,10. O ELIP pode ser funcionalizado revestindo a superfície do invólucro com drogas ou agentes de direcionamento3,11. Como as microbolhas oscilam na vasculatura, esses efeitos podem abrir as junções apertadas endoteliais12,13,14, induzir o microstreaming15 e aumentar o transporte de drogas através do endotélio16,17. A pioglitazona (PGN), uma droga anti-inflamatória, demonstrou limitar a inflamação na vasculatura18,19,20. A entrega terapêutica foi demonstrada em um modelo suíno com estabilização de ateroma resultante usando esta estratégia (Fig. 1)9.

Conceito para administração medicada por ultrassom de lipossomas ecogênicos carregados com pioglitazona infundidos através de um cateter EkoSonic na vasculatura arterial iliofemoral suína.

ELIP carregados com pioglitazona e direcionados à fibrina com um nonapeptídeo personalizado, OFP-PAFb-PGN-ELIP, estão em desenvolvimento para fornecer um adjuvante aos stents após intervenção percutânea nas artérias3,21 para estabilizar o ateroma. O EkoSonic Endovascular System (Boston Scientific, Maple Grove, MN, EUA) é um cateter aprovado pela FDA para infusão de agentes terapêuticos mediada por ultrassom na vasculatura periférica e nas artérias pulmonares. Lafond et ai. demonstrou que Definity infundido através do cateter EkoSonic pode ser usado para nuclear cavitação sustentada por 3 min.22,23 Devido à nucleação de cavitação inercial e estável de agentes de contraste infundidos e o potencial para efeitos colaterais deletérios nos tecidos, o FDA requer uma caracterização cuidadosa de a cavitação gerada por OFP-PAFb-PGN-ELIP infundido e insonificado pelo cateter EkoSonic antes do início dos ensaios clínicos.

O objetivo deste estudo foi determinar se OFP-PAFb-PGN-ELIP infundido pode nuclear a cavitação sustentada com o cateter EkoSonic. A distribuição de tamanho, a atenuação acústica dependente da frequência e o conteúdo de PGN em cada frasco de ELIP foram determinados antes e após a infusão através do cateter EkoSonic. A imagem de cavitação passiva (PCI) ao longo dos seis pares de transdutores ativos distais do cateter EkoSonic foi realizada durante infusões de 3 min de Definity ou OFP-PAFb-PGN-ELIP. A atividade de cavitação estável e inercial foi quantificada e mapeada na faixa de potências de acionamento elétrico EkoSonic (4 a 47 W) usadas no protocolo de ultrassom pulsado clínico aprovado pela FDA.