Perfil de corticosteróides adrenais no sangue e tecidos locais de camundongos durante estresse crônico

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 7278 (2023) Cite este artigo

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O estresse aumenta as concentrações plasmáticas de corticosteróides, no entanto, seus níveis teciduais não são claros. Usando um paradigma de derrota social repetida, examinamos o impacto do estresse crônico nos níveis teciduais de corticosterona (CORT), progesterona (PROG), 11-desoxicorticosterona (11DOC) e 11-desidrocorticosterona (11DHC) e na microbiota intestinal, que pode remodelar o resposta ao estresse. Camundongos machos BALB/c, cromatografia líquida-espectrometria de massa em tandem e sequenciamento do gene 16S RNA foram usados ​​para rastrear os níveis de esteroides e o microbioma fecal, respectivamente. O estresse induziu maior aumento de CORT no cérebro, fígado e rim do que no cólon e nos órgãos linfóides, enquanto o 11DHC foi mais alto no cólon, fígado e rim e muito menor no cérebro e nos órgãos linfóides. A relação CORT/11DHC no plasma foi semelhante à do cérebro, mas muito menor em outros órgãos. O estresse também alterou os níveis teciduais de PROG e 11DOC e a razão PROG/11DOC foi muito maior nos órgãos linfóides do que no plasma e em outros órgãos. O estresse afetou a diversidade β, mas não a diversidade α da microbiota intestinal e a análise LEfSe revelou vários biomarcadores associados ao tratamento do estresse. Nossos dados indicam que o estresse de derrota social modula a diversidade da microbiota intestinal e induz mudanças dependentes do tecido nos níveis locais de corticosteróides, que muitas vezes não refletem seus níveis sistêmicos.

A resposta aos desafios físicos e psicológicos estressantes representa processos adaptativos para proteger a sobrevivência dos indivíduos e manter seus sistemas corporais nas condições atuais1. Estímulos estressantes induzem uma cascata de eventos no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), que leva à ativação do córtex adrenal e à liberação de glicocorticóides, cortisol em humanos e corticosterona (CORT) em ratos e camundongos. Embora as vias neurais das respostas ao estresse no cérebro difiram dependendo do tipo de estressor, acredita-se que a ativação do eixo HPA seja uma via final comum, que resulta em um aumento líquido nos glicocorticóides circulantes2. Os glicocorticoides atuam em muitos tecidos para induzir efeitos genômicos e não genômicos que regulam os sistemas metabólico, imunológico, cognitivo e reprodutivo3. Além dos glicocorticoides, o estresse também resulta em aumento rápido da secreção de progesterona (PROG) e 11-desoxicorticosterona (11DOC) pelo córtex adrenal4,5.

O efeito local dos glicocorticoides não depende apenas de suas concentrações plasmáticas, pois alguns tecidos podem regular ativamente os níveis locais de esteroides. As enzimas da síntese de novo de glicocorticóides são expressas não apenas no córtex adrenal, mas também em outros tecidos, como intestino6,7,8, órgãos linfóides9,10,11 e células imunes12,13, embora apenas os primeiros passos da síntese de esteróides tenham sido encontrados no ultimo. Além disso, algumas células expressam a enzima 11-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 (11HSD1), que converte derivados inativos 11-oxo de glicocorticóides, cortisona e 11-desidrocorticosterona (11DHC), em glicocorticóides ativos cortisol e CORT e, assim, amplifica efetivamente o nível local de glicocorticóides ativos. Essa enzima é expressa em vários tecidos, incluindo fígado, rim, intestino14, órgãos linfóides15,16 e células imunes17. Em alguns tecidos, como rins e intestino, CORT e cortisol também podem ser localmente convertidos em seus derivados inativos 11-oxo, 11DHC e cortisona, pela enzima 11-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 2 (11HSD2)14. Além dos tecidos periféricos, o cérebro também apresenta produção local de esteróides via síntese de novo ou via conversão local de esteróides originários de órgãos endócrinos periféricos, incluindo a glândula adrenal18,19. Curiosamente, o estresse não apenas aumenta o nível sistêmico de glicocorticóides, mas também regula as enzimas esteroidogênicas, incluindo 11HSD1, de maneira dependente do tempo e do tecido20,21,22, sugerindo que a produção local e o metabolismo de corticosteróides e suas alterações em resposta ao estresse podem modular os efeitos da resposta do eixo HPA em tecidos particulares.