Oligômeros beta amilóides solúveis bloqueiam o aprendizado

Scientific Reports volume 6, Número do artigo: 22728 (2016) Citar este artigo

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Pensa-se que as ondulações agudas (SWRs) do hipocampo pós-aprendizagem geradas durante o sono de ondas lentas desempenham um papel crucial na formação da memória. Embora na doença de Alzheimer tenham sido relatadas oscilações anormais do hipocampo, a contribuição funcional dos SWRs para as deficiências de memória espacial normalmente observadas permanece incerta. Essas deficiências têm sido relacionadas a alterações sinápticas degenerativas produzidas por oligômeros beta amilóides solúveis (Aβos) que, surpreendentemente, parecem poupar a dinâmica dos ROE durante o comportamento rotineiro. Para desvendar um efeito potencial de Aβos em SWRs em animais com deficiência cognitiva, submetemos camundongos injetados com veículo e Aβo a testes de memória de reconhecimento espacial. Embora capazes de formar memória de reconhecimento de curto prazo, os camundongos Aβ exibiram esquecimento mais rápido, sugerindo codificação bem-sucedida, mas uma incapacidade de estabilizar e/ou recuperar adequadamente informações adquiridas anteriormente. Sem requisitos cognitivos prévios, propriedades semelhantes de SWRs foram observadas em ambos os grupos. Em contraste, quando desafiados cognitivamente, os picos pós-codificação e -reconhecimento na ocorrência de SWR observados em controles foram abolidos em camundongos Aβ, indicando processamento hipocampal prejudicado de informações espaciais. Estes resultados apontam para um envolvimento crucial de SWRs na formação da memória espacial e identificam o prejuízo induzido por Aβ na dinâmica dos SWRs como um mecanismo disruptivo responsável pelos déficits de memória espacial associados à doença de Alzheimer.

Foi relatado que o processamento de informações e a formação de memória em roedores são acompanhados por uma série de oscilações de potencial de campo do hipocampo que são funcionalmente importantes. Por exemplo, as oscilações theta ocorrem durante o comportamento ativo e o sono REM (movimento rápido dos olhos) e foram sugeridas como fornecendo o quadro temporal para a codificação da informação1. Acredita-se que as oscilações gama desencadeadas durante o comportamento exploratório estejam envolvidas na aquisição da memória2 e sua sincronização contribui para a execução bem-sucedida da memória de trabalho3. Durante o sono de ondas lentas (SWS) que segue o aprendizado, os circuitos do hipocampo aumentam consistentemente as taxas de ocorrência de ondulações agudas (SWRs) que normalmente se repetem em 0,4 a 1 Hz4,5. É importante ressaltar que, após a ocorrência de SWRs, conjuntos de células hipocampais podem reproduzir em escalas de tempo mais rápidas sua atividade sequencial desencadeada durante um episódio de aprendizado anterior, sugerindo um papel essencial para SWRs na condução de processos de consolidação de memória e subsequente estabilização a longo prazo de traços de memória espacial recém-adquiridos6 . Quando tais SWRs são interrompidos experimentalmente, causam déficits de memória em tarefas de memória dependentes do hipocampo7, sugerindo ainda que a atividade rítmica anormal do hipocampo pode interferir no processamento de informações do hipocampo, um padrão disfuncional também observado em condições patológicas como a doença de Alzheimer8 (DA).

Os prejuízos cognitivos associados à DA estão relacionados a alterações sinápticas degenerativas produzidas pela presença de proteínas beta amilóides solúveis (Aβs) em regiões cerebrais vulneráveis, como o hipocampo, consideradas críticas para o aprendizado espacial e a memória declarativa9. Há evidências crescentes de que formas oligoméricas precoces de Aβs, em vez de conformações fibrilares tardias, interferem nas propriedades funcionais da rede neuronal e são responsáveis ​​por disfunções cognitivas em pacientes com DA10, bem como em modelos de camundongos transgênicos desta doença11. Verificou-se que os oligômeros Aβ (Aβos) afetam diferencialmente as atividades da rede do hipocampo, reduzindo as oscilações teta e gama in vitro12, enquanto surpreendentemente poupam SWRs13. Um exame minucioso revela que tal falta de efeito pode ser a consequência do registro da atividade do hipocampo em culturas de células ou em animais que permanecem em suas gaiolas, uma condição basal que pode impedir um efeito de Aβos em SWRs detectáveis ​​de outra forma em animais com deficiência cognitiva. Aqui, procuramos desvendar a ação de Aβos em populações neuronais envolvidas na geração de SWRs em camundongos submetidos à codificação e consolidação de informações espaciais. Para esse fim, submetemos camundongos a testes de memória de reconhecimento espacial em uma versão modificada da tarefa de discriminação do labirinto em Y adaptada para maximizar a demanda cognitiva espacial. Depois de confirmar a dependência hipocampal dessa tarefa, estabelecemos sua capacidade de detectar prejuízos na memória espacial após a infusão intracerebroventricular de Aβos. Em seguida, determinamos a assinatura deste tratamento Aβo em SWRs do hipocampo em camundongos sem requisitos cognitivos ou durante uma única sessão de discriminação espacial.